Dolor
neuropático
El Dolor Neuropático resulta de un daño o enfermedad
y afecta el sistema somatosensorial.1 y puede estar asociada con
sensaciones anormales llamadas disestesia y dolor producido por
estímulos normalmente no dolorosas (alodinia). El dolor
neuropático puede tener componentes continuos y / o episódicos
(paroxística). Estos últimos se asemejan a una descarga
eléctrica. Cualidades comunes son ardor o frialdad, sensaciones
de "alfileres y agujas", entumecimiento y picazón.
El dolor nociceptivo, por el contrario, es más comúnmente
descrito como dolor.
A 8% de la población europea es afectada y en 5% de las
personas puede ser grave.2 3 El dolor neuropático puede
resultar de trastornos del sistema nervioso periférico
o el sistema nervioso central (cerebro y la médula cable).
Así, el dolor neuropático se puede dividir en dolor
neuropático periférico, dolor neuropático
central, o dolor neuropático.mixto (central y periférico).
Causa
El dolor neuropático central es encontrado en lesión
de la médula espinal, esclerosis múltiple y algunos
accidentes cerebrovasculares. Aparte de la diabetes (verneuropatía
diabética) y otras condiciones metabólicas, las
causas comunes de neuropatías periféricas dolorosas
son el herpes zoster, relacionados con neuropatías por
HIV, deficiencias nutricionales, toxinas, manifestaciones a distancia
de tumores malignos, trastornos inmunes y trauma físico
a un tronco nervioso.45 El dolor neuropático es común
en el cáncer como un resultado directo de cáncer
en los nervios periféricos (por ejemplo, la compresión
por un tumor), o como un efecto secundario de la quimioterapia,6
7 lesión por radiación o cirugía.
Mecanismos
Periférico
Después de una lesión del nervio periférico,
puede ocurrir una regeneración aberrante. Las neuronas
se pueden volver inusualmente sensibles y desarrollar una actividad
espontánea patológica, excitabilidad anormal y aumento
de la sensibilidad a los productos químicos, térmicos
y estímulos mecánicos. Este fenómeno se llama
alodinia (cuando un estímulo inocuo produce reacción
dolorosa intensa) e hiperalgesia (cuando un estímulo nocivo
leve produce reacción dolorosa intensa).
Central
Las neuronas del asta dorsal (médula espinal) dan lugar
al tracto espinotalámico (TET), el cual constituye la principal
vía nociceptiva ascendente. Como consecuencia de la actividad
espontánea en curso resultante en la periferia, las neuronas
del TET desarrollan una mayor actividad de fondo, agrandamiento
de los campos receptivos y respuestas mayores a los impulsos aferentes,
incluyendo estímulos táctiles que normalmente son
inocuos. Este fenómeno se denomina sensibilización
central. La sensibilización central es un importante mecanismo
del dolor neuropático persistente.
Otros mecanismos, sin embargo, puede llevarse a cabo a nivel central
después de daño en los nervios periféricos.
La pérdida de las señales aferentes inducen cambios
funcionales en las neuronas del asta dorsal. Una disminución
en la entrada de fibra grande disminuye la actividad de las interneuronas
inhibidoras neuronas nociceptivas es decir, pérdida de
inhibición aferente. Hipoactividad de los sistemas descendentes
antinociceptivos o pérdida de la inhibición descendente
puede ser otro factor. Con la pérdida de la entrada neuronal
(desaferenciación) las STT neuronas comienzan a disparar
de forma espontánea, un fenómeno designado "hipersensibilidad
desaferencional".
Las neuroglias ("células gliales") pueden jugar
un papel en la sensibilización central. La lesión
de nervio periférico induce a las células a liberar
citoquinasproinflamatorias y glutamato que, a su vez, influyen
sobre las neuronas.
Mecanismos celulares y moleculares
Los fenómenos
descritos anteriormente dependen de los cambios observables a
simple vista o con la ayuda de un 
microscopio
óptico. A una escal molecular, se observan en las células
alteraciones en la expresión de canales iónicos
y cambios en los niveles de neurotransmisores. Estas alteraciones
tienden a bajar el umbral necesario para la generación
de las señales neuronales. En otras palabras, se incrementa
la excitabilidad neuronal.
Tratamientos
El dolor neuropático puede ser muy difícil de tratar
con sólo algunos 40-60% de pacientes que logran un alivio
parcial.10
Además del trabajo de Dworkin, O'Connor y Backonja et al.,
Citado anteriormente, ha habido varios intentos recientes para
establecer recomendaciones para la terapia farmacológica.11
12 13 Estas pruebas han combinado de ensayos controlados aleatorios
con la opinión de expertos.
Determinar el mejor tratamiento para los pacientes individuales
sigue siendo un reto. Los intentos de traducir los estudios científicos
sobre las mejores prácticas están limitados por
factores tales como las diferencias en las poblaciones de referencia
y la falta de estudios de cabeza a cabeza. Además, las
combinaciones de múltiples fármacos y las necesidades
de poblaciones especiales, como los niños, requieren más
estudio.
Es una práctica común en la medicina designar clases
de medicamentos de acuerdo a su uso por ejemplo más común
o familiar como "antidepresivos" y "medicamentos
antiepilépticos" (AED).
Estos fármacos tienen usos alternativos para tratar el
dolor debido a que el sistema nervioso humano emplea mecanismos
comunes para diferentes funciones, para los canales iónicos
por ejemplo para la generación del impulso y neurotransmisores
para la señalización de célula a célula.
Los tratamientos favorecidos para ejemplo, son ciertos antidepresivos
tricíclicos y selectivos de serotonina-
norepinefrina
recaptación de serotonina (IRSN),anticonvulsivos, especialmente pregabalina
(Lyrica) y la gabapentina (Neurontin), y la lidocaína
tópica. Los analgésicos opioides y tramadol son
reconocidos como agentes útiles pero no se recomiendan
como tratamiento de primera línea. Muchos de los tratamientos
farmacológicos para el dolor neuropático crónico
disminuyen la sensibilidad de los receptores nociceptivos, o desensibilizan
las fibras C de manera que transmitan menor señal.
Algunos fármacos pueden ejercer su influencia sobre las
vías descendentes de modulación del dolor. Estas
vías descendentes de modulación del dolor se originan
en el tronco cerebral.
Los antidepresivos
El funcionamiento de los antidepresivos es diferente en el dolor
neuropático de la observado en la depresión. La
activación de las vías descendentes norepinephrinergica
y serotoninérgica a la médula espinal limitan las
señales de dolor que ascienden al cerebro. Los antidepresivos
alivian el dolor neuropático en personas no deprimidas.
En modelos animales de dolor neuropático, se ha encontrado
que los compuestos que sólo bloquean la recaptación
de serotonina no mejoran el dolor neuropático.
De manera similar, los compuestos que la norepinefrina único
bloqueador de la recaptación tampoco mejoran el dolor neuropático.
Dual serotonina-norepinefrina como la duloxetina, venlafaxina,
milnacipran y, al igual que los antidepresivos tricíclicos,
como la amitriptilina, nortriptilina, y desipramina mejoran el
dolor neuropático y se consideran medicamentos de primera
línea para esta enfermedad.
Bupropion se ha encontrado que tiene eficacia en el tratamiento
del dolor neuropático.22 23 24 Los antidepresivos tricíclicos
también pueden tener efectos sobre los canales de sodio.
Los anticonvulsivos
La pregabalina (Lyrica) y el trabajo gabapentina (Neurontin) mediante
el bloqueo de los canales de calcio en las neuronas específicas
y se prefieren medicamentos de primera línea para la neuropatía
diabética. Los anticonvulsivantes carbamazepina (Tegretol)
y la oxcarbazepina (Trileptal) son especialmente eficaces en laneuralgia
del trigémino. Las acciones de estos dos fármacos
son medicados principalmente a través de los canales de
sodio.
La lamotrigina puede tener un papel especial en el
tratamiento de dos enfermedades para las que
existen pocas alternativas, es decir, dolor post-accidente
cerebrovascular y neuropatía por HIV / SIDA en pacientes
que ya reciben terapia antirretroviral.
Los opioides
Los opioides, también conocidos como los narcóticos,
se reconocen cada vez más importantes opciones de tratamiento
para el dolor crónico. No se consideran los tratamientos
de primera línea para el dolor neuropático, pero
siguen siendo la clase más consistentemente eficaz de los
medicamentos para esta condición. Los opioides se deben
utilizar sólo en las personas apropiadas y bajo estricta
supervisión médica.
Varios opioides, la metadona en particular, y cetobemidona poseen
antagonismo NMDA, además de sus propiedades agonistas opioides
µ-. La metadona hace esto porque es una mezcla racémica;
sólo el l-isómero es un potente agonista µ-opioide.
El isómero-d no tiene acción agonista opioide y
actúa como un antagonista de NMDA; d-metadona es un analgésico
en modelos experimentales de dolor crónico27 Estudios clínicos
están en curso para probar la eficacia de la d-metadona
en síndromes de dolor neuropático.
Hay poca evidencia para indicar que un opioide fuerte es más
efectivo que otro. La opinión de los expertos se inclina
hacia el uso de la metadona para el dolor neuropático,
en parte debido a su antagonismo NMDA. Es razonable, basar la
elección en los opioides en relación a otros factores.
Los agentes tópicos
En algunas formas de neuropatía, especialmente neuralgia
post-herpética, la aplicación tópica de anestésicos
locales tales como la lidocaína o agentes anti-inflamatorios
tales como maltolato de galio (basado en un caso de estudio y
la investigación preclínica)29 puede proporcionar
alivio. Un parche transdérmico que contiene lidocaína
está disponible comercialmente en algunos países.
Repetidas aplicaciones tópicas de capsaicina, son seguidos
por un período prolongado de sensibilidad de la piel reducido
contemplado como desensibilización, o inactivación
nociceptor. La capsaicina no sólo agota la sustancia P,
pero también da lugar a una degeneración reversible
de fibras nerviosas epidérmicas.30 Sin embargo, los beneficios
parecen ser modestos con preparados convencionales de fuerza (bajo),31
y tópica de capsaicina puede provocar dolor en sí.
Canabinoides
Los ingredientes activos de la marihuana son llamados canabinoides.
El uso de la marihuana medicinal para el alivio del dolor ha sido
aprobado en algunos lugares del mundo, incluyendo a muchos estados
de los Estados Unidos.
Un estudio reciente mostró que fumar marihuana es beneficiosa
en el tratamiento de los síntomas del HIV asociado a la
neuropatía periférica.32 La nabilona es un canabinoide
artificial que es significativamente más potente que el
delta-9-tetrahidrocannabinol (THC). La nabilona produce menos
alivio del dolor neuropático crónico y tiene un
poco más efectos secundarios que los dihidrocodeína.
Los efectos adversos predominantes son la depresión del
SNC y los efectos cardiovasculares que son leves y bien tolerados,
pero, efectos los psicoactivos secundarios limitan su uso34 Un
asunto que complica puede ser una ventana terapéutica estrecha;
Dosis más bajas disminuirían el dolor, pero las
dosis más altas tienen el efecto contrario.
Sativex, una combinación de dosis fija de
delta-9-tetrahidrocannabinol (THC) y el cannabidiol, se vende
como un spray bucal. El producto está aprobado tanto en
Suecia36 y Canadá como tratamiento adyuvante para el alivio
sintomático del dolor neuropático en la esclerosis
múltiple, y para el dolor relacionado con el cáncer.37
Estudios a largo plazo son necesarios para evaluar la probabilidad
de aumento de peso,38 las influencias psicológicas no deseadas
y otros efectos adversos.
La toxina botulínica tipo A
La toxina botulínica tipo A (BTX-A) más conocida
por su nombre comercial, Botox. Inyección local intradérmica
de toxina botulínica A es útil en la neuropatías
focales crónicas dolorosas. Los efectos analgésicos
no son dependientes de los cambios en el tono muscular. Los beneficios
persisten durante al menos 14 semanas desde el momento de la administración.39
La utilidad de BTX-A en otras condiciones dolorosas queda por
establecer.
Antagonismo NMDA
La N-metil-D-aspartato (NMDA) parece jugar un papel importante
en el dolor neuropático y en el desarrollo de tolerancia
a los opioides. El dextrometorfano es un antagonista del NMDA
a dosis altas. Los experimentos en animales y seres humanos han
establecido que los antagonistas de NMDA, como la ketamina y eldextrometorfano
puede aliviar el dolor neuropático e invertir la tolerancia
a opioides.41 Desafortunadamente, sólo unos pocos son antagonistas
de NMDA clínicamente disponibles y su uso está limitado
por una vida media muy corta ( dextrometorfano), debilidad de
la actividad (memantina) o efectos secundarios inaceptables (ketamina).
La reducción de la estimulación
nerviosa simpática
En algunos síndromes de dolor neuropático, se produce
"crosstalk" entre nervios simpáticos descendentes
y nervios sensoriales ascendentes. El aumento de la actividad
simpática resulta un aumento del dolor en sistema nervioso,
esto se conoce como dolor mediado simpatéticamente.
Se realizan a veces operaciones, lesionando la rama simpática
del sistema nervioso autónomo.
Existen métodos de tratamiento del dolor mantenido simpáticamente
en los tejidos periféricos. Esto se hace por vía
tópica a un paciente que tiene dolor mantenido simpáticamente
en un lugar periférico, donde el dolor se origina. En el
que el dolor mantenido simpáticamente puede ser diagnosticado
por el bloqueo anestésico local del ganglio simpático
apropiado o bloqueo del receptor adrenérgico mediante la
administración intravenosa de fentolamina, y reavivado
por la inyección intradérmica de la norepinefrina.
Los suplementos dietéticos
Hay dos suplementos dietéticos que tienen evidencia clínica
que demuestra son tratamientos eficaces de la neuropatía
diabética: Alfa
lipoico y benfotiamina.
Una revisión de estudios en 2007, encontró que la
administración, inyección (parenteral), de ácido
alfa lipoico (ALA) fue encontrado para reducir los diversos síntomas
de la neuropatía diabética periférica.44
Mientras que algunos estudios sobre administrado por vía
oral ALA habían sugerido una reducción tanto en
los síntomas positivos de la neuropatía diabética
(incluyendo punzante y ardiente dolor), así como los déficits
neuropáticos (parestesia),45 el metanálisis mostró
"datos más contradictorios sobre si mejora los síntomas
sensoriales o sólo los déficits neuropáticos
".44 Hay algunas pruebas limitadas de que la ALA también
es útil en algunos otras neuropatías no diabéticos.46
Benfotiamine es una forma liposoluble de tiamina que tiene varias
estudios a doble ciego controlados con placebo, que demuestren
eficacia en el tratamiento de la neuropatía diabética
y varias otras comorbilidades diabéticas.
Neuromoduladores
La neuromodulación es un campo de la ciencia, la medicina
y la bioingeniería, que abarca tanto las tecnologías
implantables y no implantables (eléctricos y químicos)
con propósito de tratamientos.
Los dispositivos implantados son caros y conllevan el riesgo de
complicaciones. Los estudios disponibles se han centrado en las
condiciones que tienen una prevalencia diferente de los pacientes
con dolor neuropático en general. Se necesita más
investigación para definir el rango de condiciones para
las cuales podrían ser beneficiosos.
Estimuladores de la médula espinal
y bombas implantadas de la columna vertebral.
Los estimuladores de la médula espinal, usan electrodos
colocados adyacente a, pero fuera de la médula espinal.
La tasa global de complicaciones es de un tercio, por lo general
debido a la migración o rotura, pero los avances en la
última década han llevado a tasas de complicaciones
mucho menor. La falta de alivio del dolor en ocasiones induce
a la remoción del dispositivo.
Las bombas de infusión entregan el medicamento directamente
espacio lleno de líquido (subaracnoidea) que rodea la médula
espinal. Los opioides solos u opiáceos con medicación
adyuvante (un anestésico local o clonidina) o, más
recientemente ziconotida51 se infunden. Complicaciones tales como
infecciones graves (meningitis), retención urinaria, trastornos
hormonales y formación de granulomas intratecales, se han
observado con infusión intratecal.
No hay estudios aleatorizados de bombas de infusión. Para
pacientes seleccionados 50% o mayor alivio del dolor se logra
en 38% a 56% a los seis meses, pero disminuye con el paso del
tiempo.52 Estos resultados deben considerarse con escepticismo
ya que los efectos del placebo no pueden ser evaluados.
Estimulación de la corteza motora
La estimulación de la corteza motora primaria a través
de electrodos colocados dentro del cráneo pero fuera de
la membrana meníngea gruesa (dura) se ha utilizado para
tratar el dolor. El nivel de estimulación es inferior a
la de la estimulación motora. En comparación con
la estimulación espinal, que requiere una notable sensación
de hormigueo (parestesias) como beneficio, el único efecto
palpable es el alivio del dolor.
La estimulación cerebral profunda
Los mejores resultados a largo plazo con la estimulación
profunda del cerebro se han reportado con los objetivos en la
materia gris periventricular / periacueductal (79%), o la materia
periventricular / gris periacueductal más tálamo
y / o cápsula interna (87%).55 Hay una tasa de complicaciones
